为乙肝防治的攻关解锁了一条全新路线！ 中国学者揭开乙肝病毒神秘面纱

发布日期：2024-09-19 22:19

来源类型：中国火箭军 | 作者：李伟玲

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乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）自发现以来一直备受关注，但其复杂的结构特性和多样化的组装形态，一直是结构生物学和病毒学长期未解的谜题。

上海科技大学9月13日传来最新消息，该校王权科研团队经过五年的艰苦努力，基于对冷冻电镜单颗粒分析理论的深刻理解和分析软件的创新发展，凭借独特的软件和算法，最终解析了 HBsAg的三维结构。

研究论文以“Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles（乙型肝炎病毒亚病毒颗粒的固有对称性和分子柔性）”为题于北京时间9月13日凌晨在《科学》（Science）发表。

本论文的评阅专家评述称，这一研究不仅解决了结构生物学和病毒学领域的长期谜题，还为疫苗的优化、中和性抗体构效关系的理解提供了重要依据，特别是有望加速直接靶向病毒表面蛋白和囊膜组装的小分子药物以及引导表面蛋白降解的PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）的研发，为乙肝防治的攻关解锁了一条全新路线，有望推动乙肝治疗进入新阶段。

半个世纪的谜题

这项研究成功表征了乙肝表面蛋白及其自组装体表现出的高度结构柔性，揭示了其在病毒粒子表面形成多样寡聚形态的分子基础。基于其在亚病毒颗粒表面一种典型三聚体和三种不同四聚体局部组装模式的观察和分析，研究团队对球形颗粒如何延展形成更长的管状微丝结构，以及如何与内部核衣壳相适配组装形成完整病毒的分子机制进行了解读。

乙型肝炎（乙肝）病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染是严重的全球公共卫生问题，世界卫生组织估算全球每年有近100万人死于HBV感染相关疾病。而HBV感染是肝细胞癌（简称肝癌）发生的重要病原学及疾病进展因素，中国84%的肝癌由HBV感染导致。据估计我国目前依然有超过8000万乙肝病毒携带者，其中约3000万例被确诊为慢性乙型肝炎患者。

乙肝病毒于半个世纪前在澳大利亚被发现。发现者美国内科与生化学家巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）博士获得了1976年诺贝尔生理学或医学奖。

乙肝病毒的表面抗原是决定病毒入侵、复制和包装的关键蛋白，也是诊断感染和评估临床功能性治愈的重要指标。在感染监测中，乙肝表面抗原是乙肝免疫检测“大三阳”和“小三阳”的共同标志分子；在临床治疗中，乙肝表面抗原清除是慢性乙肝临床治愈的关键指标。HBsAg是乙肝病毒编码的一种十分独特的分子，它能够自发聚合形成形态多样的病毒颗粒，甚至产生大量无基因组的“诱饵”亚颗粒，远超感染性完整病毒颗粒4个数量级以上，干扰人体免疫系统，导致免疫耗竭。

尽管该蛋白自病毒发现以来一直备受关注，但其复杂的结构特性和多样化的组装形态，一直是结构生物学和病毒学长期未解的谜题>

二十年接力攻关

9月13日在《科学》杂志发表的研究论文，上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士、王权研究员以及中国食品药品检定研究院胡忠玉研究员为论文的共同通讯作者。王权研究员、清华大学王涛博士、南开大学曹林副教授、中国科学院生物物理研究所傅晟博士、博士研究生慕安、上海科技大学博士研究生王佩佩为论文共同第一作者。上海科技大学为论文第一完成单位。

饶子和院士是中国科学院学部主席团成员、清华大学教授、上海科技大学特聘教授、南开大学前校长和中国科学院生物物理研究所原所长，是我国较早留学归国开展工作的结构生物学家。饶院士长期致力于新发再发传染病病原体的三维结构和复制感染机制研究及创新药物研发，在流感病毒（influenza）、严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SRAS-CoV-2）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、甲型肝炎病毒（HAV）、手足口病毒（HFMDV）、寨卡病毒（Zika Virus）、埃博拉病毒（Ebola virus）以及非洲猪瘟病毒（AFSV）的结构研究上屡获突破，多次在关键时刻为国家疾病防控工作作出重要贡献。

中国食品药品检定研究院（中检院）是国家药品监督管理局生物制品质量研究与评价重点实验室、卫健委生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室、国家药品监管科学重点实验室，是“世界卫生组织药品质量保证合作中心”，一直致力于新技术、新方法、新工具在药品监管科学的研究。胡忠玉研究员毕业于上海医科大学，担任肝炎和肠道病毒疫苗室副主任，其团队在李河民副所长、张华远、梁争论等研究员带领下，最早开展乙肝病毒母婴阻断机制研究，提出的“中国方案”组合使我国1-4岁儿童HBsAg阳性率已由1992年的9.67%降至2022年的0.1%，下降了99.0%，提前完成WHO 2022～2030年目标；乙肝疫苗的接种使我国摘掉了“乙肝大国”的帽子，1992～2006年减少约8000万人免受乙肝病毒的感染。胡忠玉研究员与饶子和院士合作解析了我国具有自主知识产权的HFMDV、HAV和乙型脑炎病毒等疫苗抗原的三维结构，引领了结构生物学应用于疫苗质量控制和评价的独特路线。

王权研究员分别于2009年和2014年在南开大学获得计算科学学士学位和生物化学与分子生物学博士学位，师从饶子和院士。博士毕业后进入中国科学院生物物理研究所工作，历任助理研究员、副研究员、研究员和课题组长。2020年2月，王权加入上海科技大学，建立实验室，担任免疫化学研究所研究员、课题组长，生命科学与技术学院常任轨助理教授。新型冠状病毒疫情期间，王权/饶子和团队解析了新型冠状病毒RNA聚合酶复合体及其与候选药物瑞德西韦（Remdesivir）的复合体结构，为认识病毒复制机制和发展抗病毒药物提供了重要科学基础。当前，王权研究员带领团队开展乙肝病毒感染复制与致病分子机制的研究。

饶子和院士与胡忠玉研究员自二十年前即尝试开展乙肝表面抗原结构研究，研究团队陆续有近二十位成员接力参与攻关。2020年，师从饶子和院士的王权加入上海科技大学，承袭十五年的坚守，亦投入乙肝表面抗原结构研究。王权带领团队经过五年的艰苦努力，基于对冷冻电镜单颗粒分析理论的深刻理解和分析软件的创新发展，凭借独特的软件和算法，最终解析了HBsAg的三维结构。

这项重磅研究成果，也是跨学科协同创新的体现。

在研究论文共同第一作者中，王权具有计算科学学士学位、生物化学与分子生物学博士学位，王涛本科就读于南京大学理科强化班，慕安本科就读于南开大学物理伯苓班，傅晟具有数学科学本科学位，曹林和王佩佩则具有良好的生命科学相关背景。研究开展过程中，团队在生物样品的制备提纯、电子显微成像、影像数据分析等方面充分协同，相互支撑，形成了多学科背景团队协同创新的典型范式。